Bo lahko gensko zdravljenje pomagalo tudi pri avtizmu?

Biotehnološko podjetje Jaguar Gene Therapy je nedavno razglasilo, da je ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) odobrila prijavo podjetja za preiskovanje novega zdravila JAG201. Gre za gensko terapijo za genetsko obliko motnje avtističnega spektra in Phelan-McDermidovega sindroma (PMS).

Trenutno ni zdravljenja za približno 30.000 posameznikov v ZDA, ki imajo ASD ali PMS, kjer je prisotna mutacija oziroma izbris SHANK3. Predklinične raziskave na glodalcih in nečloveških primatih so pokazale obetavnost Jaguarjevega zdravila za izboljšanje motenj nevrovedenjskih, kognitivnih in motoričnih funkcij. Podjetje naj bi v drugi polovici leta pričelo s prvo fazo klinične raziskave na odraslih z mutacijo oziroma delecijo SHANK3.

»To predstavlja pomemben mejnik za naše podjetje, a še pomembneje za približno 30.000 posameznikov, ki živijo z redko obliko avtizma ali Phelan-McDermidovim sindromom, ki lahko trpijo za širokim spektrom kliničnih manifestacij, vključno z razvojnimi motnjami, motnjami govora in komunikacije in slabšanjem kognitivnih, socialnih in motoričnih motenj, ki navsezadnje zahteva 24-urno skrb in nadzor,« so zapisali v Jaguarju.

Kaj je genska terapija

Genska terapija namesto zdravil, ki zdravijo simptome, za zdravljenje vzrokov bolezni uporablja gene. To pomeni, da se v določeno, ciljno celico vstavlja funkcionalni gen prek vektorskih celic, to je virusov (na primer adenovirusa), ali plazmidne DNK.

Metoda je bila sicer prvič preizkušena že v 1980. letih, a sprva ni doživela večjega uspeha. S kopičenjem raziskav na tem področju pa je v 21. stoletju in predvsem v zadnjem desetletju gensko zdravljenje vse bolj obetavno. Danes poznamo več tehnik genskega zdravljenja, najbolj poznani sta CRISPR-Cas tehnologija beljakovinskega sistema in pa RNA interferenca (RNAi).

Gensko zdravljenje se uporablja predvsem na monogenih, redkih boleznih in malignomih (rak). Prioritetne so seveda prirojene bolezni s hujšim potekom in bolezni z neuspešnimi oziroma zelo pomanjkljivimi metodami zdravljenja, pri katerih smo že identificirali ciljne gene, na primer za določene vrste krvnih rakov.

Vse več rešitev in vse več vprašanj

Z gensko terapijo sicer ponavadi zdravimo prirojene genetske bolezni, od obolenj srca in ožilja (denimo prirojena kardiomiopatija), do prirojenih okvar vida, cistične fibroze in spinalne mišične atrofije. Prvi uspešen primer genskega zdravljenja na slovenskih tleh, ki je potekal konec leta 2021 na Pediatrični kliniki UKC Ljubljana, je na primer zdravil prav otroka s spinalno mišično atrofijo.

Gensko zdravljenje je, poleg omenjene, pokazalo dobre rezultate pri številnih monogenih boleznih, Leberjevi prirojeni amaurozi in hemofiliji. Zaradi tega je predvidoma obetavna tudi za Duchennovo mišično distrofijo, Huntingtonovo bolezen in druge bolezni.

Napredovanje razvoja genskega zdravljenja ovirajo tako tehnični kot tudi etični dejavniki. Gensko zdravljenje je osredotočeno predvsem na telesne (somatske) celice, kot so celice v kostnem mozgu in krvne celice, in ne na spolne. To pomeni, da genske spremembe ne bodo dedovane. Genska obdelava spolnih celic bi lahko v primeru najmanjše tehnične težave ogrozila vse naslednje generacije, zato je v načelu, tudi v EU, prepovedana.

Uporaba adenovirusnih vektorjev, na primer, predstavlja več tveganj: lahko pride do vnetja organov in disfunkcije zaradi imunskega odziva celic, v katere se je vnesel vektor, ali do tolerance do vektorja in hujše bolezni ob okužbi z divjim tipom virusa. Za razliko od adenovirusov, pa AAV (adeno-asociirani virus) vektorji, ki ga uporablja Jaguarjevo zdravilo, niso potencialni povzročitelji virusnih bolezni in omogočajo več natančnosti v dostavi genov. 

Avtizem in Phelan-McDermidov sindrom

PMS je genska motnja, ki povzroča hude težave v duševnem in jezikovnem razvoju ter tudi v delovanju živčno-mišičnega sistema in v večini primerov ni dedna. Povzroča jo izbris oziroma druge strukturne razlike na koncu dolgega kraka 22. kromosoma ali napaka na genu SHANK3, ki telesu daje »navodila« za proizvodnjo beljakovine z istim imenom, ta pa skrbi za komunikacijo med živčnimi celicami. Komunikacija med nevroni je pomembna za številne funkcije, kot so učenje, spomin in socialne interakcije, a tudi za osnovne funkcije, kot je hoja. Zdravilo bo v ciljne živčne celice v centralnem živčnem sistemu prek AAV vektorja vstavilo funkcionalen SHANK3 minigen.

PMS sodi med redke motnje, saj prizadene približno eno na 10.000 oseb. Motnja se večinoma kaže v obliki motnje avtističnega spektra, a jo poleg tega ponavadi spremljajo druge motnje v razvoju in atrofija mišic ter posledična hipotonija, ki pa pogosto povzroča težave pri osnovnih funkcijah, denimo motnje požiranja in sesanja.

Za avtizmom trpi kar 80 % otrok, ki imajo PMS. Tega lahko spremljata tudi shizofrenija in bipolarna motnja, ki lahko za razliko od avtizma nastopita kasneje; razvoj govora pa je zmeraj izredno okrnjen, kar se kaže že zgodaj. Večina oseb s PMS ne razvije govora, le redki pa lahko izgovorijo posamezne stavke.

Zdravljenja so dotlej naslavljala specifične simptome, genska terapija pa bi utegnila drastično izboljšati življenja posameznikov s PMS in njihovih bližnjih. Ni pa nekaj, kar bi naslavljalo motnje avtističnega spektra v celoti. Število diagnoz teh motenj narašča, kar nekateri pripisujejo permisivnejšim kriterijem, ki dopuščajo diagnoze blažjih duševnih odklonov, ne pa porastu motenj samemu.